1942年5月5日，日本城乡到处都在庆祝一年一度的“男孩节”。东京帝国参谋本部选择这个吉日，批准了日本联合舰队总司令山本五十六海军大将进攻中途岛的作战计划。
中途岛是太平洋中一个环状的珊瑚岛，距东京2500英里（约4023千米），距美国夏威夷群岛不到1000英里（约1609千米），是美国重要的航空基地。对美军来说，中途岛的战略价值十分重要，它是美军的海上补给线，也是太平洋上的前哨阵地。山本五十六主张进攻并占领中途岛，是想把日本偷袭珍珠港后美国残存的太平洋舰队引到中途岛，然后一举将其歼灭。这样，太平洋势必落入日军手中。
日本联合舰队有近200艘舰只，其中战列舰11艘，航空母舰8艘，航空母舰上载有700架飞机。而美国太平洋舰队由于五个月前在珍珠港战役中受到重创，只能集中3艘航空母舰、7艘重巡洋舰和17艘驱逐舰。但是，山本五十六在偷袭珍珠港成功之后，显然也有些得意忘形，在这次进攻中途岛战役部署中，忘记了海军应集中力量的原则，竟把他的舰队分成了六个小舰队，这就在无形之中削弱了自己的优势。特别是美国太平洋舰队总部作战情报处事先破译了日本海军的密码，对日本这次进攻的目标、时间、战斗部署的细节，早已了如指掌。
山本五十六还决定在进攻中途岛的同时进攻阿留申群岛，以便转移美军视线，但这个策略被美国海军军官尼米兹识破，因此他根本没有理会日军对阿留申群岛的进攻。
尼米兹非常重视侦破敌军的密码，目的是通过破译密码来掌握敌军真正的作战意图和行动。他还专门成立了由约瑟夫·J小罗彻福特负责的密码破译小组。5月24日，在尼米兹召集的作战会议上，罗彻福特向尼米兹报告：6月4日，日本舰载机攻击部队将袭击中途岛；他们将从西北方向来，方位325°；在离中途岛175英里（约2816千米）外，他们将被我方发现，时间是中途岛时间6时。
1942年6月1日，日本联合舰队的近200艘战舰全部出动了。从塞班岛起航的士兵深信他们一定会占领中途岛，他们嘱咐留在岛上的人，如果收到他们的家信，就请转寄“日出之岛”——这是日本为即将占领的中途岛起的新名字。山本五十六在出发前，曾经写信给他的情妇说：“现在已经到了关键时刻。”至于他一手策划的这场决战，他在信中却泄气地说：“我对它并不抱多大的期望。”这与他在部下面前那股信心十足的劲头形成鲜明对比。
山本的决战计划从一开始就乱了套。前往珍珠港拦截美国舰队的13艘潜艇晚到了一天，而两支美国特快舰队，根据日方密电中进攻的时间表，早已从珍珠港出动，正悄悄驶往中途岛海域，停到有利的位置。早在战前，尼米兹就分析，日军的最大可能是占领中途岛，并以美军航空母舰为主要攻击目标。于是他将计就计，令弗莱切尔和斯普劳恩斯两位将军把舰队埋伏于中途岛东北200海里（约370千米）的海面上，停在日军空中攻击航程之外。
选择在中途岛东北方向的另一个原因，是有的将领不相信日军会进攻中途岛。如果他们的判断是正确的，那么埋伏在这一方向的航空母舰即可转而保卫夏威夷或美国西海岸。尼米兹决定用两支舰队同庞大的日军舰队作战，一支是斯普劳恩斯指挥的第16特混舰队，一支是由弗莱切尔指挥的第17特混舰队。两支舰队分别于5月28日和5月30日驶离珍珠港，6月3日同油船会合加油，然后，弗莱切尔的第17特混舰队在中途岛东北海面列阵，以伺伏击日军南来的舰队。
6月3日，日本各舰队进入进攻位置，山本等人这时所得到的情报是，在这个海域里没有美国航空母舰，它们都远在南太平洋的所罗门群岛。其实，这是美国人在发布假情报引诱他上钩。
4日清晨，负责主攻的日本南云忠一海军中将命令“赤诚”、“加贺”、“飞龙”、“苍龙”四艘航空母舰上的108架飞机立即出动，俯冲轰炸机、水平轰炸机及零式战斗机相继起飞，去袭击中途岛上的美军机场。这时岛上的119架美国飞机由于事先得到了情报，也都升空迎战和躲避轰炸。
在第一批飞机离开母舰后，南云忠一又命令第二批飞机升到甲板，装上鱼雷，准备去袭击美军军舰。这时候，第一批轰炸中途岛的日机指挥官返航，报告要求对中途岛进行第二次轰炸。于是，南云忠一又命令士兵卸下鱼雷，换上炸弹。顿时，甲板上忙得不可开交。就在此刻，日本侦察机报告，发现十艘美舰正位于东北200海里处。这个消息使南云忠一大吃一惊，因为他知道，这么大的舰队至少拥有一艘航空母舰。于是南云忠一又命令甲板上的飞机改去袭击美舰。这样又要卸下炸弹，装上鱼雷。第一批轰炸中途岛的飞机归来，而第二批飞机仍停在甲板上，使它们无处降落。南云忠一下令把飞行甲板腾出，让返航的飞机降落。
战机贻误，时间一分一秒地过去。从美国企业号、约克顿号和大黄蜂号航空母舰上起飞的一批又一批各种型号的轰炸机直扑赤诚号、加贺号和苍龙号，炸弹呼啸而下。这三艘大型航空母舰中弹后，立即引起舰上飞机起火和堆在甲板上的炸弹连续爆炸。霎时间，弹片横飞，穿过甲板，又在舰体深处引起爆炸，机舱破坏，舰舵失灵。甲板上许多飞机不是烧毁，就是落海。不久，这三只庞然大物就沉入了太平洋底。
南云忠一正在旗舰赤诚号上指挥，眼前这一切使他呆住了。在部下的再三催促下，他离开正在燃烧的旗舰，转移到一艘巡洋舰上，向山本五十六报告。这时候，山本正坐在他的旗舰大和号上，惨败的消息使他的胃剧烈地疼痛起来。过了一会儿，他像一个输红了眼的赌棍，命令所有的舰队向他集中，企图诱使美国舰队继续西进，他便可用舰队猛烈的炮火摧毁美国舰队。但是美舰指挥官识破了山本的计划，并没有上当。
6月4日中午，幸存的飞龙号航空母舰派出飞机，把美国航空母舰约克顿号炸成重伤，而美国舰队飞机很快又报了仇，把飞龙号炸沉。
日方败局已定。5日凌晨，山本痛苦地发出命令：“取消占领中途岛的行动！”
日本在中途岛海战中的惨败，使它丧失了4艘航空母舰、1艘重巡洋舰、234架飞机、几百名海军飞行员和2200名水兵。日本海军从此一蹶不振，被迫转入守势。
中途岛大海战中，美国海军只损失了1艘航空母舰、1艘巡洋舰、147架飞机。在美国太平洋舰队总部庆祝会上，尼米兹海军上将派车去作战情报处接来罗彻福特海军中校，他当着全体部下的面夸奖罗彻福特说：“中途岛的胜利主要功劳应归于这位军官。”
中途岛海战是太平洋战争中的一个转折点。美国海军总司令金梅尔上将说：“中途岛战斗是日本海军350年以来第一次决定性的败仗。它结束了日本的长期攻势，恢复了太平洋海军力量的均势。”
中途岛海战扭转了美国海军在太平洋战场上的被动局面，日本则丧失了太平洋的制空权和制海权，战事每况愈下。